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慢性淋巴细胞性白血病预后研究进展

文章来源:无极智魁医院[点击咨询][在线预约]发布时间:2016-06-24 16:59

  慢性淋巴细胞性白血病(CLL) 是造血系统的一种单克隆性B 淋巴细胞增殖性疾病, 其病程差异很大, 可以从数月到数十年, 一些患者从不需任何治疗, 一部分则病情快速进展。因此对于初诊为CLL 的患者,首要问题不是选择治疗方案, 而是考虑何时开始治疗。临床医师需要面对问题是: 那些早期患者需要治疗? 那些患者应该接受更为积极的治疗? 那些患者应该进行骨髓移植?要回答这些问题, 有赖于对每一个患者进行准确的预后估计。目前临床上广泛采用Rai和Binet 分期来估计患者的预后。然而根据Rai 和Binet 分期, 在新诊断的CLL 中, 近90 %的患者属于低危和中危组, 但它们的预后和对治疗的反应却不一样[1 ] 。即使分期属于高危组的患者, 也有一部分在很长时间里并不需要治疗, 表现出一个“惰性”的病程。因此临床分期系统不能很好地预测CLL患者在诊断时的临床病程。长期以来, “观察和等待”一直是早期CLL 患者的标准治疗策略。随着新的治疗方法的出现, 特别是免疫化疗和骨髓移植的广泛应用, 早期积极的治疗可能使临床进展迅速、预后差的早期CLL 获益。这就需要把能够很好判断患者预后的指标纳入临床实践。近年来, 在筛选能够预测CLL 患者疾病进展趋势的分子和细胞标记方面取得了很大的进步。特别是发现免疫球蛋白基因状态和某些细胞遗传学异常是CLL 患者的重要预后因素。本文就这些方面的主要进展作一综述。 
       1 免疫球蛋白重链可变区( IgVH) 基因突变状态在很长的一段时间里, CLL 被认为是由来源于生发中心前的单一原态B 细胞(CD5 + ) 构成, 这些细胞尚未接触抗原和发生免疫球蛋白基因突变。但后来的许多研究发现有近50 %的CLL 患者的免疫球蛋白链发生了突变, 这提示一部分CLL 细胞克隆来源于生发中心后的“记忆B”细胞[2 ] 。这样根据IgVH 突变状态可将CLL 分为2 种: 起源于生发中心前的无IgVH 基因突变型和起源于生发中心后的IgVH 基因突变型。1999 年, 2 个研究组同时报告了IgVH 突变状态与预后的相关性[3 ,4 ] 。与IgVH 基因突变型相比, 无IgVH基因突变型患者的临床病程进行性发展, 临床分期高, 不典型淋巴细胞多, 具有不良核型, 对化疗反应差和生存期短, 中位生存期分别是8~9 年和17~24 年。后来的许多华西医学2007 , 22 (4)  CN 51 - 1356/ R 933研究也证实了IgVH 基因突变状态的预后价值[5~8 ] 。目前认为IgVH 基因突变状态是CLL最好的预后指标。但由于IgVH 基因序列分析在多数医疗机构不能开展, 即使解决了技术问题, 也因检测费时、成本高而不能应用于临床实践中。因此寻找适当的、可靠的替代指标成为研究的热点。目前研究比较多的是CD38 和ZAP - 70。 
       111 IgVH基因突变状态和CD38 1999 年, Damle 等[3 ] 报道CD38 + ( >30 %) 表达率在无IgVH 基因突变组和IgVH 基因突变CLL 分别为6319 %和713 % ( P =010001) , CD38 的表达与IgVH 基因突变状态密切相关( r = - 0175 , P < 0101) 。二者在预测CLL 患者的中位生存期方面具有相似的预后价值, CD38 + CLL 的中位生存期为9 ~10年, CD38 - 的CLL 在随访期内没有1 例死亡,而且CD38 在病程中表达比较稳定, 不受化疗的影响, 16 例CLL 在间隔长达6 年的时间先后做了2 次以上的检测, CD38 表达波动<10 %。因此作者提出可以把CD38 作为IgVH基因突变状态的替代指标。但后续的研究没有证实CD38 对IgVH 基因突变状态的预测能力[9~11 ] 。Gibbs 等[11 ]用流式细胞术分析了33例CLL 的CD38 和IgVH 基因突变状态的关系,结果发现, 用7 %作为CD38 + 的分割点时,CD38 评价IgVH 基因突变状态的敏感性和特异性分别是70 %和6512 % , 用20 %或30 %作为分割点时, 敏感性和特异性分别是30 %和7813 %。然而无论是用7 %还是20 %或30 %作为CD38 + 的分割点, 二者都没有相关性。CD38 在CLL 病程中表达的稳定性在不同的研究中也尚有争议。Ghia 等[12 ]和Thornton 等[13 ]报道在大多数没有治疗过的CLL 中, CD38 在病程中表达稳定。CD38 作为一种分化抗原,可被一些刺激因素如干扰素、维甲酸诱导表达[14 ,15 ] 。Hamblin 等[7 ] 发现10/ 41 患者的CD38 表达水平随着病程的变化而变化, 其中8 例表达增加, 2 例表达下降, 在一部分患者中, CD38 表达增加伴有白细胞增加、血红蛋白下降、脏器肿大, 需要治疗。尽管如此,许多研究发现CD38 在预测无需治疗时间(TFI) 、疾病进展、治疗反应和总体生存方面有独立的预后价值[10 ,13 ,16 ,17 ] 。Del Poeta 等[16 ]分析了168 例CLL , 其中多数属于低、中危(Rai 分期) , 从诊断到疾病进展的时间(TTP) 超过5 年的患者在CD38 + 和CD38 - CLL分别为37 %和75 % , 8 年生存率在CD38 + 和CD38 - CLL 分别分别50 %和92 % , CD38 的比例越高, 对氟达拉滨治疗的完全缓解率越低( P = 01003) 。在多因素分析中, CD38 的表达对总体生率有独立的预后价值。但也有一部分研究报道CD38 + ( > 30 %) 不能预测疾病进展和生存期, 不具有独立的预后价值[5 ,8 ,9 ] 。这种差异可能与不同的CD38 分析方法和CD38 + 分割点有关。目前CD38 + 的分割点有7 %、20 %、30 % , 3 个样本量较大(总共500 多例) 研究[5 ,10 ,17 ]都发现以7 %作为CD38 + 分割点比用30 %能更好地预测TF和TTP、总体生存率。总之, CD38 作为IgVH基因突变状态的替代指标尚有争议, 多数研究认为CD38 是CLL 的一个很好的预后指标,而且在临床中检测方便, 应该纳入临床试验中作更多的研究。
        112 IgVH基因突变状态和ZAP - 70 DNA 微阵列研究发现IgVH 基因突变型和无IgVH 基因突变型的CLL 的基因表达模式相似, 但二者在一小部分基因的表达上有异, 借此可区分这两种不同的亚型[18 ,19 ] 。其中一种基因编码ZAP - 70。ZAP - 70 是一种与TCRξ链相联系的70 kDa 胞浆内蛋白酪氨酸激酶, 广泛表达在T细胞和NK细胞, 在T细胞受体(TCR) 信号传导途径发挥极其重要的作用。B 细胞在正常情况下ZAP - 70 的表达则非常低(4 % ±215 %) [9 ] , 因ZAP - 70对B 细胞的信号传导不起任何作用, 其作用被B 细胞所特异的Syk 蛋白所取代。Chen等[20 ]研究发现ZAP - 70 与B 细胞CLL 的信号传导增强密切相关, ZAP - 70 在Syk 缺陷的B- CLL 中可与BCR 复合体相连并增强酪氨酸磷酸化作用, 一方面替代Syk 重新构建BCR信号传导通路, 另一方面降低Syk 磷酸化阈值, 导致Syk 的蓄积, 从而增强B - CLL 的信号传导, 影响B - CLL 细胞的生存与增殖,导致疾病进展。最近发现ZAP - 70 的表达与IgVH 基因的突变状态密切相关[9 ,21 ,22 ] 。Crespo等[9 ]运用Western blot 、免疫组化和流式细胞术分析了56 例CLL 外周血CD5 + CD19 + 细胞ZAP - 70 的表达率, 同时分析其与IgVH 基因的突变状态、疾病进展和生存的关系。在多元回归分析中ZAP - 70 的表达率与IgVH 基因的突变状态具有相关性。在无IgVH 基因突变的CLL 中ZAP - 70 表达水平很高, 而在IgVH基因突变的CLL 中, ZAP - 70 的表达水平很低。以ZAP - 70 表达≥1715 %或> 20 %作为阳性临界值可很好地预测IgVH 基因的突变状态, 敏感性达91 % , 特异性达100 % , 阳性预测值为100 % , 阴性预测值为8715 %。44例Binet A 期的患者中, 26 例ZAP - 70 + , TT的中位时间和中位生存期分别为29 个月和90个月, 而18 例ZAP - 70 - 的患者在随访期内尚未出现疾病进展和死亡( P 值分别为01009和0101) 。ZAP - 70 表达水平越高, TTP 则越短。其中30/ 56 患者在平均间隔37 个月(11~64) 先后2 次检测ZAP - 70 的表达水平,统计显示没有显著性差别, 提示ZAP - 70 在CLL 表达比较稳定, 不会随着病程的变化而变化。Rassenti 等[22 ]分析了307 例CLL 的IgVH基因的突变状态和ZAP - 70 的表达率与TFI的相关性。根据ZAP - 70 表达率的不同, 把CLL 分为4 组, 结果发现0 %~10 %组和>10 %却≤20 %组之间、> 20 %却≤30 %和≥30 %之间的TFI 没有显著性差异, 回归分析证实ZAP - 70 表达> 20 %是ZAP - 70 阳性的最佳分割点。ZAP - 70 阳性和ZAP - 70 阴性组的TFI 分别为219 年和912 年( P < 01001) 。ZAP - 70 评价CLL 的IgVH 基因突变状态的敏感性达71 % , 特异性达83 % , 阳性预测值为83 % , 阴性预测值为72 %。10 例患者在15~50 个月的时间内先后进行了2~5 次ZAP - 70水平的检测, 结果提示ZAP - 70 的表达在病程中没有明显变化。其它研究也得出相似的结论[10 ,21 ] 。ZAP - 70 与IgVH 基因突变状态的不一致性在7 %~23 % , 随着样本量的增加,这种差异增大, 不同的研究均证实这种不一致性不能用实验误差来解释[9 ,10 ,22 ] , 其原因可能有: ①VH3 - 21 基因突变。这是一种与疾病进展相关的基因突变[23 ] 。Wiestner 等[10 ]发现4 例高表达ZAP - 70 但IgVH 基因突变的患者中有2 例是VH3 - 21 基因突变; Orchard等[21 ]报告在6 例ZAP - 70 + 但IgVH 基因突变的患者中有1 例发生VH3 - 21 基因突变。②生物学行为的差异。对这部分CLL 进行深入研究有可能阐明信号传导通路上的新的异常。目前流式细胞术检测ZAP - 70 判断阳性的分割点有10 %、1715 %和20 %[9 ,21 ,22 ] , 这种差异可能与使用不同的厂商生产的抗体和不同的标本处理方法及分析方法有关。Gibbs等[11 ]用不同厂家的抗体和不同的标本处理方法分析了33 例CLL 的ZAP - 70 表达率, 分别用10 %、1715 %、20 %作为ZAP - 70 + 分割点评价ZAP - 70 对IgVH 基因的突变状态的预测能力时, 结果发现使用Caltag 公司生产的ZAP - 70 抗体和Fix&Perm 时, ZAP - 70 与IgVH 基因的突变状态的符合率最高, 20 %是最佳分割点, 与多数研究结论一致。目前研究认为, ZAP - 70 (以> 20 %作为阳性分割点) 评价IgVH 基因突变状态的敏感性、特异性均很高, 而且在CLL 的病程中表达稳定,与疾病进展、预后密切相关, 流式细胞术分析方便可行, ZAP - 70 完全可替代IgVH 基因突变状态作为CLL 最有效的预后指标, 在CLL 患者中进行常规检测。 
        113  ZAP - 70 和CD38 Durig 等[24 ]报告ZAP - 70 表达与CD38 表达(以20 %作为分割点) 一致性为83 %。DelGiudice 等[17 ]的研究认为无论以30 %还是7 %作为分割点,ZAP70 表达与CD38 表达均具有相关性, 符合率为7216 %。其他的一些研究也发现二者具有显著相关性[9 ,10 ,24 ] , 但Gibbs等[11 ]的研究未发现二者有相关性, 相关系数( r) 为- 01081。Del Giudice 等[17 ]报告ZAP -70 和CD38 对CLL 均具有独立的预后价值,联合应用二者可提高对CLL 预后判断的准确性。他们用流式细胞术分析了201 例患者的ZAP - 70 表达( ≥20 %为阳性) 和CD38 表达( ≥7 %为阳性) 与TFI 的相关性。ZAP - 70 +CD38 + 患者的中位TFI 为12 个月, ZAP - 70 -CD38 - 患者的中位TFI 为54 个月, 这些患者中超过33 %的患者的TFI ≥7 年, ZAP - 70 +CD38 - / ZAP - 70 - CD38 + 的中位TFI 为26 个月( P < 0100001) 。Schroers 等[25 ]的研究也证实了二者对判断CLL 的TFI 具有相互补充的作用, 据此可将CLL 分为好、中、差3 个不同的预后组。
       2  细胞遗传学改变 由于凋亡的缺陷, 大多数CLL 细胞处于G0期, 常规的细胞遗传学分析仅发现30~50 %的CLL 患者有染色体异常, 随着荧光原杂(FISH) 分析、比较基因组杂交( GCH)和微卫星筛选等技术的应用, 可发现CLL 的染色体异常更为普遍。Dohner 等[26 ]应用FISH分析了325 例CLL 外周血淋巴细胞的染色体改变, 结果发现有82 %的患者有染色体异常。按出现频率高低排列依次是13q -(55 %) 、11q - (18 %) 、+ 12q (16 %) 、17p- (7 %) 和6q - (7 %) 。17p - 、11q - 、+12q、正常核型和单一13q - 异常组的中位生存期分别为32、79、114、111 和133 个月。17p - 和11q - 组的病情较其它3 组进展快,17p - 组的中位TFI 最短, 仅9 个月, 13q - 组的中位TFI 最长, 为92 个月。在多因素分析中, 17p - 和11q - 是CLL 预后不良的高危因素。Krober 等[5 ]报告高危细胞遗传学异常与CLL 生存期短密切相关, 17p - 和11q - 几乎都出现在无IgVH 基因突变的CLL 中。但Osci2er 等[8 ]的研究发现无IgVH 基因突变仅与11q- 相关, 与17p - 不相关。目前关于IgVH 基因突变状态与CLL 染色体异常之间的关系尚无定论。Del Giudice 等[17 ]分析了ZAP - 70 和CD38 与CLL 的关系, 结果发现在ZAP - 70 +CD38 + 、ZAP - 70 + CD38 - / ZAP - 70 - CD38 +的患者中, + 12、6q - 、17p - 和11q - 的出现率较高, 分别为30 %和15 % , 在ZAP -70 - CD38 - 的CLL 中, 仅有4 %的病例出现上述异常改变, 但有70 %的病例出现13q - 。

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